OBJETIVO: El objetivo de este 24 meses estudio de fase III fue examinar la conservación estructural con tofacitinib en pacientes con artritis reumatoide (AR) con una respuesta inadecuada a metotrexato (MTX). Se reportan los datos de un análisis provisional de 12 meses previsto.
MÉTODOS: En este grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes que recibieron MTX fondo se asignaron al azar 4: 4: 1: 1 a tofacitinib a 5 mg dos veces al día, tofacitinib a 10 mg dos veces al día, con placebo a tofacitinib a las 5 mg dos veces al día, y placebo al tofacitinib a 10 mg dos veces al día. En el mes 3, los pacientes tratados con placebo no respondedores fueron avanzadas en una forma ciega para recibir tofacitinib como se indica más arriba; los pacientes tratados con placebo restantes se adelantaron a los 6 meses. Cuatro puntos finales principales de eficacia fueron analizados en un procedimiento de bajada.
RESULTADOS: En el mes 6, las tasas de respuesta de acuerdo con el American College of Rheumatology 20% los requisitos de mejoramiento para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron superiores a los de placebo (51,5% y 61,8%, respectivamente, frente a 25,3%; P ambos <0,0001). En el mes 6, media de mínimos cuadrados (LSM) cambios en total modificados de Sharp / van der Heijde puntuación para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron 0,12 y 0,06, respectivamente, frente a 0,47 para el placebo (P = 0,0792 y P ≤ 0,05, respectivamente). En el mes 3, los cambios de LSM en la puntuación del índice de discapacidad Cuestionario de Evaluación de Salud para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron -0.40 (significado no declarado debido procedimiento para el paso hacia abajo) y -0,54 (p <0,0001), respectivamente, frente a -0,15 para el placebo. En el mes 6, las tasas de remisión (definida como un valor <2,6 para el de 4 variables Disease Activity Score en 28 articulaciones utilizando la velocidad de sedimentación globular) para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron 7.2% (significado no declarado debido a procedimiento paso hacia abajo) y 16,0% (p <0,0001), respectivamente, frente a 1,6% para placebo. El perfil de seguridad fue consistente con los hallazgos de estudios anteriores.
CONCLUSIÓN: Los datos de este análisis intermedio 12-meses demuestran que tofacitinib inhibe la progresión del daño estructural y mejora la actividad de la enfermedad en pacientes con AR que reciben MTX.
ANTECEDENTES: La artritis reumatoide es una enfermedad crónica heterogénea, y ningún agente terapéutico se ha identificado que es universalmente eficaz y persistente en todos los pacientes. Hemos investigado la eficacia de tofacitinib (CP-690550), un nuevo inhibidor oral de la quinasa Janus, como un inmunomodulador específico y la terapia modificadora de la enfermedad para la artritis reumatoide.
MÉTODOS: Realizamos un 6-meses, doble ciego, fase de grupos paralelos 3 a 82 centros en 13 países, incluyendo América del Norte, Europa y América Latina. 399 pacientes de 18 años o mayores con moderada a severa la artritis reumatoide y la respuesta inadecuada a los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNFi) fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2: 2: 1: 1 con una internet o teléfono sistema automatizado para recibir dos veces al tratamiento de día con: tofacitinib 5 mg (n = 133); tofacitinib 10 mg (n = 134); o placebo (n = 132), todas con metotrexato. Al mes 3, los pacientes que recibieron placebo avanzaron a cualquiera tofacitinib 5 mg dos veces al día (n = 66) o 10 mg dos veces al día (n = 66). Criterios de valoración primarios incluyeron Colegio Americano de Reumatología (ACR) Tasa de respuesta de 20, el cambio desde la línea base en el Índice de Discapacidad Cuestionario-evaluación de la salud (HAQ-DI) significa, y las tasas de actividad de la enfermedad (DAS) 28-4 (ESR) a menos de 2 · 6 (referido como DAS28 <2 · 6), todo a 3 meses. El grupo completo de análisis para el análisis primario incluyó todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio y que tenían al menos una evaluación posterior a la línea de base. Este ensayo se ha registrado en www.ClinicalTrials.gov, número NCT00960440.
RESULTADOS: En el mes 3, las tasas de respuesta ACR20 fueron 41 · 7% (55 de 132 [IC del 95% frente a placebo 6 · 06-28 · 41]; p = 0 · 0024) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y 48 · 1 % (64 de 133; [12 · 45-34 · 92]; p <0 · 0001) para tofacitinib 10 mg dos veces al día en comparación con 24 · 4% (32 de 131) para el placebo. Las mejoras de la línea de base en HAQ-DI eran -0 · 43 ([-0 · 36--0 · 15]; p <0 · 0001) de 5 mg dos veces al día y -0 · 46 ([-0 · 38 a - 0 · 17]; p <0 · 0001) para 10 mg dos veces al día tofacitinib frente -0 · 18 para placebo; DAS28 <2 · 6 tasas fueron 6 · 7% (ocho de 119 [0-10 · 10]; p = 0 · 0496) de 5 mg dos veces al día y tofacitinib 8 · 8% (11 de 125 [1 · 66 -12 · 60]; p = 0 · 0105) para 10 mg dos veces al día tofacitinib frente a 1 · 7% (dos de 120) para el placebo. La seguridad fue consistente con la fase 2 y 3 estudios. Los eventos adversos más comunes en los meses 0-3 fueron diarrea (13 de 267; 4 · 9%), nasofaringitis (11 de 267; 4 · 1%), cefalea (11 de 267; 4 · 1%), y del tracto urinario infección (ocho de 267; 3 · 0%) en todos los grupos tofacitinib, y náuseas (nueve de 132; 6 · 8%) en el grupo placebo.
En conclusión, en esta población refractaria al tratamiento, tofacitinib con metotrexato tuvo mejoras rápidas y clínicamente significativos en los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la función física de más de 6 meses con la seguridad manejable. Tofacitinib podría proporcionar una opción de tratamiento eficaz en los pacientes con una respuesta inadecuada a TNFi.
FINANCIACIÓN: Pfizer.
ANTECEDENTES: Tofacitinib (CP-690,550) es un nuevo inhibidor oral de la quinasa Janus que está siendo investigado como un inmunomodulador específico y modificador de la enfermedad como terapia para la artritis reumatoide. MÉTODOS: En este estudio de fase 3, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 6 meses, 611 pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 4:4:1:1, a 5 mg de tofacitinib dos veces al día, 10 mg de tofacitinib dos veces al día contra placebo durante 3 meses seguidos de 5 mg de tofacitinib dos veces al día o placebo durante 3 meses seguidos de 10 mg de tofacitinib dos veces al día. Los puntos finales primarios, evaluados a los 3 meses, fueron el porcentaje de pacientes con al menos una mejora del 20% en el American College of Rheumatology escala (ACR 20), el cambio desde el inicio de Health Assessment Questionnaire–Disability Index (HAQ-DI) resultados (que van de 0 a 3, con las puntuaciones más altas que indican mayor discapacidad) y el porcentaje de pacientes con Disease Activity Score de 28 puntos basado en la velocidad de sedimentación globular (DAS28-4 [ESR]) de menos de 2,6 (con puntuaciones que van desde 0 hasta 9,4 y puntajes más altos indican mayor actividad de la enfermedad). RESULTADOS: En 3 meses, un porcentaje mayor de pacientes en los grupos tofacitinib que en los grupos tratados con placebo cumplían los criterios de una respuesta ACR 20 (59,8% en el grupo de 5 mg tofacitinib y el 65,7% en el grupo de 10 mg tofacitinib vs 26,7% en los grupos placebo combinados, p <0,001 para ambas comparaciones). Las reducciones desde el inicio de puntuaciones HAQ-DI fueron mayores en los grupos de tofacinib de 5 mg y 10 mg que en el grupo placebo (-0.50 y -0.57 puntos, respectivamente, frente a los puntos de -0,19; P <0,001). El porcentaje de pacientes con una DAS28-4 (ESR) de menos de 2,6 no fue significativamente mayor con tofacitinib que con placebo (5,6% y 8,7% en grupos 5-mg y 10 mg tofacitinib, respectivamente, y 4,4% con placebo , p = 0,62 yp = 0,10 para las dos comparaciones). Infecciones graves se desarrollan en seis pacientes que estaban recibiendo tofacitinib. Reacciones adversas comunes fueron dolor de cabeza e infecciones del tracto respiratorio superior. El tratamiento con Tofacitinib se asoció con elevaciones en los niveles de colesterol de lipoproteinas de baja densidad y reducciones en el recuento de neutrófilos. CONCLUSIONES: En pacientes con artritis reumatoide activa, la monoterapia con tofacitinib se asoció con reducciones en los signos y síntomas de la artritis reumatoide y mejora la función física. (Financiado por Pfizer; ORAL Solo número ClinicalTrials.gov, NCT00814307)
BACKGROUND/PURPOSE: The systemic inflammation of rheumatoid arthritis (RA) can have detrimental effects on the hematopoietic and cardiovascular systems. Additionally, effective DMARD treatments for RA can be hemato- or hepatotoxic. The effects of adalimumab (ADA) in combination with methotrexate (MTX) therapy on these systems in patients with early or long-standing RA have not been previously summarized. This analysis evaluates the effects of ADA+MTX therapy compared to MTX monotherapy on laboratory and vital sign parameters relevant to hematopoietic, cardiovascular, and hepatic organ systems. METHODS: Clinical trials DE013 and OPTIMA (MTX-naïve patients, early RA, mean duration=0.8 yrs in DE013, 0.35 yrs in OPTIMA) and DE019 (MTX-incomplete responders, long-standing RA, mean duration=11 yrs) were double-blind studies that compared ADA+MTX therapy to MTX monotherapy for ≥6 months. This post hocanalysis determined the percentage of patients who developed neutropenia, lymphocytopenia, thrombocytopenia, anemia, reduction in Hgb from baseline, increases in creatinine, increases in AST or ALT, and prevalence of stage 2 hypertension at any time during the first 6 months of ADA treatment. Mean laboratory values and vital signs (all studies) and fasting lipids (OPTIMA only) were determined at baseline and 6 months and compared using a contrast within a one-way analysis of variance. RESULTS: Incidence rates for laboratory abnormalities are listed in the table. After 6 months, mean increase in Hgb levels was higher in ADA+MTX arms than in the MTX-only arms in early RA and in long-standing RA. Mean HDL cholesterol changes were not different in the ADA+MTX treatment group compared to MTX alone. Mean total and LDL cholesterol increased numerically with ADA+MTX therapy vs. MTX alone. No differences were observed in the incidences or mean changes in serum creatinine, ALT, or AST between ADA+MTX therapy and MTX alone. CONCLUSION: Over an observation period of 6 months, RA patients treated with ADA+MTX exhibited laboratory abnormalities and hypertension at levels and frequencies similar to those seen in patients treated with MTX alone. In fact, ADA+MTX therapy was associated with a statistically significantly reduced incidence of anemia and lymphocytopenia. Similar results were observed whether evaluating ADA treatment in MTX-naïve patients or in those with long-standing RA
OBJETIVO: Comparar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 6 dosis de tofacitinib oral (CP-690,550) con placebo para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (AR) en pacientes que recibieron un régimen de base estable de metotrexato (MTX) que tienen una inadecuada respuesta a MTX en monoterapia.
MÉTODOS: En este, estudio de fase IIb de 24 semanas, doble ciego, los pacientes con AR activa (n = 507) fueron aleatorizados para recibir placebo o tofacitinib (20 mg / día, 1 mg dos veces al día, 3 mg dos veces al día, 5 mg dos veces al día, 10 mg dos veces al día, o 15 mg dos veces al día). Todos los pacientes siguieron recibiendo una dosis estable de MTX. El punto final primario fue la American College of Rheumatology 20% los requisitos de mejoramiento (ACR20) tasa de respuesta en la semana 12.
RESULTADOS: En la semana 12, las tasas de respuesta ACR20 de los pacientes que recibieron todas las dosis tofacitinib ≥3 mg dos veces al día (52,9% para 3 mg dos veces al día, el 50,7% de 5 mg dos veces al día, el 58,1% para 10 mg dos veces al día, 56,0% para 15 mg dos veces al día, y 53,8% para 20 mg / día) fueron significativamente (P ≤ 0,05) mayor que los de placebo (33,3%). Las mejoras se mantuvieron en la semana 24 para el ACR20, ACR50, ACR70 y respuestas, las puntuaciones para el índice de discapacidad Cuestionario de Evaluación de la Salud, el 3-variable de actividad de la enfermedad Puntuación en 28 articulaciones mediante el C-reactiva nivel de proteínas (DAS28-PCR), y un DAS28-PCR de 3 variables de <2,6. Los eventos adversos emergentes del tratamiento más común que ocurren en> 10% de los pacientes en cualquier grupo tofacitinib fueron diarrea, infección del tracto respiratorio superior y dolor de cabeza; 21 pacientes (4,1%) experimentaron acontecimientos adversos graves. Se observaron aumentos esporádicos en los niveles de transaminasas, aumento del colesterol y los niveles de creatinina sérica, y la disminución de los neutrófilos y los niveles de hemoglobina.
CONCLUSIÓN: En pacientes con AR activa en los que la respuesta al MTX no ha sido adecuada, la adición de tofacitinib a una dosis ≥3 mg dos veces al día mostró una eficacia sostenida y un perfil de seguridad manejable de más de 24 semanas.
OBJETIVO: Comparar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 5 dosis de tofacitinib oral (CP-690, 550) o la monoterapia con adalimumab con placebo para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (AR) en pacientes con una respuesta inadecuada a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
MÉTODOS: En este 24 semanas, doble ciego, de fase IIb del estudio, los pacientes con AR (n = 384) fueron aleatorizados para recibir placebo, tofacitinib a los 1, 3, 5, 10, o 15 mg por vía oral dos veces al día, o adalimumab en 40 mg inyectaron por vía subcutánea cada 2 semanas (un total de 6 inyecciones) seguido por tofacitinib oral en 5 mg dos veces al día durante 12 semanas. El punto final primario fue la tasa de respuesta de acuerdo con el American College of Rheumatology criterios de mejora de 20% (ACR20) en la semana 12.
Resultados: El tratamiento con tofacitinib a una dosis de ≥ 3 mg dos veces al día dieron como resultado una respuesta rápida con una eficacia significativa en comparación con el placebo, como se indica por el punto final primario (respuesta ACR20 en la semana 12), logrado en 39,2% (3 mg ; P ≤ 0,05), el 59,2% (5 mg, p <0,0001), el 70,5% (10 mg, p <0,0001), y el 71,9% (15 mg, p <0,0001) en el grupo tofacitinib y el 35,9% de los pacientes en el grupo de adalimumab (P = 0,105), en comparación con el 22,0% de los pacientes que recibieron placebo. Las mejoras se mantuvieron en la semana 24, según el ACR20, ACR50, y las tasas de respuesta ACR70, así como las clasificaciones de remisión de acuerdo con la de 3 variables actividad de la enfermedad Puntuación en 28 articulaciones (DAS28) utilizando la proteína C-reactiva y el DAS28 4 variables utilizando la tasa de sedimentación de eritrocitos. Los eventos más comunes emergentes del tratamiento adversos (AEs) en los pacientes en todos los grupos de tratamiento (n = tofacitinib 272) fueron infección del tracto urinario (7,7%), diarrea (4,8%), cefalea (4,8%) y bronquitis (4,8%) .
CONCLUSIÓN: tofacitinib monoterapia en ≥ 3 mg dos veces al día fue eficaz en el tratamiento de los pacientes AR activa con más de 24 semanas y demostró un perfil de seguridad manejable.
ANTECEDENTES: tofacitinib (CP-690,550) es un nuevo inhibidor oral de la quinasa Janus de que está siendo investigado para el tratamiento de la artritis reumatoide.
MÉTODOS: En este 12 meses, ensayo de fase 3, 717 pacientes que recibían dosis estables de metotrexato fueron asignados al azar a 5 mg de tofacitinib dos veces al día, 10 mg de tofacitinib dos veces al día, 40 mg de adalimumab vez cada 2 semanas, o placebo . Al mes 3, los pacientes del grupo placebo que no tenían una reducción del 20% respecto al valor basal en el número de articulaciones inflamadas y dolorosas fueron conmutadas de manera ciega a cualquiera de 5 mg o 10 mg de tofacitinib dos veces al día; en el mes 6, todos los pacientes que recibieron placebo todavía se cambiaron a tofacitinib de una manera ciega. Las tres medidas de resultado primarias fueron una mejora del 20% en el mes 6 en el Colegio Americano de Reumatología escala (ACR 20); el cambio desde el inicio hasta el mes 3 en la puntuación en el Índice de Evaluación de la Salud Cuestionario-Discapacidad (HAQ-DI) (que va de 0 a 3, con las puntuaciones más altas indican mayor discapacidad); y el porcentaje de pacientes de 6 meses que tenía un índice de actividad de la enfermedad durante 28-articulares recuentos basados en el tipo de sedimentación globular (DAS28-4 [ESR]) de menos de 2,6 (con puntuaciones que van desde 0 hasta 9,4 y una puntuación más alta que indica una mayor actividad de la enfermedad).
RESULTADOS: Al mes 6, ACR 20 las tasas de respuesta fueron mayores entre los pacientes que recibieron 5 mg o 10 mg de tofacitinib (51,5% y 52,6%, respectivamente) y entre los que recibieron adalimumab (47,2%) que entre los que recibieron placebo (28,3%) ( P <0,001 para todas las comparaciones). También hubo una mayor reducción en la puntuación de HAQ-DI en 3 meses y un mayor porcentaje de pacientes con un DAS28-4 (ESR) por debajo de 2,6 a 6 meses en los grupos de tratamiento activo que en el grupo placebo. Los eventos adversos fueron más frecuentes con tofacitinib que con placebo, y la tuberculosis pulmonar desarrollado en dos pacientes en el grupo de tofacitinib 10 mg. Tofacitinib se asoció con un aumento en los niveles tanto de baja densidad y de colesterol de lipoproteína de alta densidad y con reducciones en los recuentos de neutrófilos.
Conclusiones: En los pacientes con artritis reumatoide que recibieron metotrexato fondo, tofacitinib fue significativamente superior al placebo y fue numéricamente similar a adalimumab en la eficacia. (Financiado por Pfizer;. ORAL Número estándar ClinicalTrials.gov, NCT00853385).
OBJETIVO: determinar la eficacia de metotrexato (MTX) con infliximab (IFX) en comparación con solo en la prevención de la aterosclerosis y la rigidez arterial en pacientes con artritis reumatoide temprana (RA) MTX.
MÉTODOS: Un estudio aleatorio, de etiqueta abierta en la que los pacientes con AR temprana con enfermedad activa fueron tratados con MTX solo (n = 20) y MTX más IFX (n = 20) durante 6 meses. Los pacientes fueron evaluados cada 3 meses. Los pacientes del grupo MTX-alone que no lograron alcanzar el 28-conjunta actividad de la enfermedad Puntuación remisión (DAS28 ≤ 2,6) a los 6 meses se les permitió escapar para abrir etiqueta IFX. Grosor de la íntima-media (IMT), velocidad de la onda de pulso (VOP), y el índice de aumento (AIx) se midieron al inicio del estudio, 6 meses y 12 meses.
RESULTADOS: A los 6 meses, hubo una reducción significativamente mayor en la VOP en el grupo de MTX solo (0,18 ± 1,59 m / s) en comparación con el grupo de MTX más IFX (-0,78 ± 1,13 m / s; p = 0,044), acompañados por una reducción significativamente mayor en la evaluación global del paciente, el número de articulaciones inflamadas, la proteína C-reactiva, y DAS28 en el MTX plus grupo IFX comparación con el grupo MTX solo. Los cambios en IMT y Aix fueron similares entre los 2 grupos. A los 12 meses, hubo una tendencia a favor del tratamiento de combinación temprano con respecto a la reducción en la VOP (p = 0,06).
CONCLUSIÓN: MTX más IFX provoca una reducción más significativa en la VOP de MTX solo en pacientes con AR temprana después del tratamiento de 6 meses, y más mejoras se pueden lograr en los pacientes que continuaron en los bloqueadores del factor de necrosis tumoral α largo plazo, lo que sugiere que temprano y eficaz supresión de la inflamación puede prevenir la progresión de la aterosclerosis mediante la mejora de la función vascular.
El objetivo de este 24 meses estudio de fase III fue examinar la conservación estructural con tofacitinib en pacientes con artritis reumatoide (AR) con una respuesta inadecuada a metotrexato (MTX). Se reportan los datos de un análisis provisional de 12 meses previsto.
MÉTODOS:
En este grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes que recibieron MTX fondo se asignaron al azar 4: 4: 1: 1 a tofacitinib a 5 mg dos veces al día, tofacitinib a 10 mg dos veces al día, con placebo a tofacitinib a las 5 mg dos veces al día, y placebo al tofacitinib a 10 mg dos veces al día. En el mes 3, los pacientes tratados con placebo no respondedores fueron avanzadas en una forma ciega para recibir tofacitinib como se indica más arriba; los pacientes tratados con placebo restantes se adelantaron a los 6 meses. Cuatro puntos finales principales de eficacia fueron analizados en un procedimiento de bajada.
RESULTADOS:
En el mes 6, las tasas de respuesta de acuerdo con el American College of Rheumatology 20% los requisitos de mejoramiento para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron superiores a los de placebo (51,5% y 61,8%, respectivamente, frente a 25,3%; P ambos <0,0001). En el mes 6, media de mínimos cuadrados (LSM) cambios en total modificados de Sharp / van der Heijde puntuación para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron 0,12 y 0,06, respectivamente, frente a 0,47 para el placebo (P = 0,0792 y P ≤ 0,05, respectivamente). En el mes 3, los cambios de LSM en la puntuación del índice de discapacidad Cuestionario de Evaluación de Salud para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron -0.40 (significado no declarado debido procedimiento para el paso hacia abajo) y -0,54 (p <0,0001), respectivamente, frente a -0,15 para el placebo. En el mes 6, las tasas de remisión (definida como un valor <2,6 para el de 4 variables Disease Activity Score en 28 articulaciones utilizando la velocidad de sedimentación globular) para tofacitinib a 5 mg y 10 mg dos veces al día fueron 7.2% (significado no declarado debido a procedimiento paso hacia abajo) y 16,0% (p <0,0001), respectivamente, frente a 1,6% para placebo. El perfil de seguridad fue consistente con los hallazgos de estudios anteriores.
CONCLUSIÓN:
Los datos de este análisis intermedio 12-meses demuestran que tofacitinib inhibe la progresión del daño estructural y mejora la actividad de la enfermedad en pacientes con AR que reciben MTX.
