Rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal que se une al antígeno CD20 y conduce a la depleción de células B periféricas, está aprobado para el tratamiento de bajo grado en recaída o refractario o CD20 + de células B folicular linfoma no Hodgkin y para los pacientes con artritis reumatoide que inadecuadamente responden a anti-TNF-therapy. Los datos preliminares de series de casos publicados sugieren que RTX puede tener eficacia en el LES, como se muestra por las mejoras en las puntuaciones de la proteinuria, creatinina, y actividad de la enfermedad. La Evaluación de la nefritis lúpica con estudio Rituximab (LUNAR) es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III de la efi cacia y la seguridad de RTX en ISN / RPS 2003 de clase III / IV nefritis lúpica (LN). 140 sujetos con NL proliferativa activa, como lo demuestra la biopsia renal, proteinuria y sedimento urinario, serán asignados al azar a tratamiento durante 52 semanas, ya sea con micofenolato mofetil (MMF) 3g / día + placebo o MMF 3g / día + RTX 1000 mg IV dados los días 1, 15, 168, y 182. La variable principal es la proporción de pacientes que, a las 52 semanas, alcanzan ya sea una respuesta renal completa o parcial según la evaluación de la creatinina sérica normal o estable, la reducción de la proteinuria, y la mejora en el sedimento urinario. Criterios de valoración secundarios importantes son el tiempo de respuesta renal, reducción de la actividad extra-renal, cambio de anti-ADN de doble cadena, y la proporción lograr una respuesta renal completa. Potencial de confusión por los corticosteroides concomitantes se abordará mediante un protocolo defi nida se estrecha horario después de las dosis iniciales de metilprednisolona IV. Después de 52 semanas de punto final, los sujetos elegibles pueden entrar en un estudio de extensión para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento de repetición con RTX. Divulgación - Soporte de subvención / Investigación: Dres. Appel, Adler y Ginzler han recibido el apoyo de subvención / investigación de Genentech y Aspreva; Consultor: Dres. Appel, Adler, Ginzler, Eisenberg y Rovin han servido como consultores para Genentech; Drs. Appel y Adler han servido como consultores para Aspreva; Científi co Asesor: Dr. Looney ha servido como asesor científico de Genentech; Dr. Ginzler ha servido como asesor c científi para Aspreva; Honorarios: Dres. Appel y Looney han recibido honorarios de Genentech; Dr. Appel ha recibido honorarios de Aspreva; Otros: Dres. Brunetta y Garg son empleados de Genentech; Producto: Rituximab. Micofenolato mofetil; Off Label: nefritis lúpica
Se trata de una III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico para la Fase
evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en combinación con MMF en comparación con el placebo
en combinación con micofenolato mofetil (MMF) en sujetos con diagnóstico de ISN / RPS 2003
Clase III o IV nefritis lúpica.
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: Rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal que se une al antígeno CD20 y conduce al agotamiento de las células B periféricas, está aprobado para el tratamiento de la recaída o refractario de bajo grado o CD20 + células B folicular no Hodgkin linfoma, y para los pacientes con artritis reumatoide que inadecuadamente respondió a TNF inhibidores. Estudios no controlados pequeños sugirieron que RTX puede ser eficaz en la nefritis lúpica (LN) como se muestra por las mejoras en las puntuaciones de proteinuria, creatinina, y / o actividad de la enfermedad. AIM: Para probar la hipótesis de que RTX proveerá beneficios adicionales a los pacientes con ISN / RPS 2003 de clase III / IV LN recibir tratamiento con micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides. MÉTODOS: LUNAR es un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de fase III de la eficacia y seguridad de RTX en ISN / RPS 2003 LN clase III / IV. Los pacientes con NL proliferativa activa, como lo demuestra la biopsia renal, proteinuria y sedimento urinario, recibieron MMF (3 g / d) y fueron asignados al azar a tratamiento durante 52 semanas con placebo o RTX 1000 mg IV dadas en los días 1, 15, 168 y 182. Potencial de confusión por los corticosteroides concomitantes fue abordada por un programa de reducción de protocolo definidos después de las dosis iniciales de metilprednisolona IV. La variable principal es la proporción de pacientes que, a las 52 semanas, alcanzan ya sea una respuesta renal completa o parcial según la definición de la creatinina sérica normal o estable, la reducción de la proteinuria, y la mejora en el sedimento urinario. Los objetivos secundarios incluyen el tiempo de respuesta renal, reducción de la actividad extra-renal, y el cambio en los títulos de anticuerpos anti-ADN de doble cadena. Resultados: 144 pacientes (Estados Unidos / Canadá: 106, América Latina: 38) fueron aleatorizados 1: 1 a RTX o placebo. La media (DE) de edad fue de 30,6 (9,5) años, y el 90% eran mujeres. Las proporciones de pacientes blancos, negros, hispanos y se distribuyeron por igual al 31%, 28% y 36%. La media (SD) Intervalo de biopsia de la aleatorización fue de 2,1 (2,6) meses. 68% de los pacientes eran ISN / RPS clase IV, el 32% de clase III, y el 33% tienen clase concomitante características V. basales se muestran en la Tabla 1. CONCLUSIONES: A la fecha, este es el mayor ensayo aleatorizado, controlado con placebo para evaluar una intervención terapéutica biológica en NL proliferativa. Este estudio fue diseñado para evaluar los beneficios aditivos de RTX en pacientes que reciben tratamiento con MMF, y si es positivo, se establecerá el papel de RTX en el tratamiento de la NL proliferativa.
OBJETIVO: Estudios anteriores han sugerido que las mejoras en los anti-dsDNA títulos y complementar los niveles de C3 se asocian con remisiones en la nefritis lúpica (NL). Los cambios en estos marcadores serológicos y su relación con la respuesta renal fueron evaluados en el ensayo LUNAR. MÉTODO: Pts con un diagnóstico de la clase activa III / IV LN y proteína en la orina de creatinina> 1 fueron aleatorizados 1: 1 para recibir RTX (1000 mg) o placebo (PLA) en los días 1, 15, 168, y 182. Los cambios en los anti-dsDNA títulos y complementar los niveles de C3 fueron evaluados en la semana 52 y correlacionados con las respuestas renales. RESULTADOS: 144 pts aleatorizados (72 en cada brazo) componen la población por intención de tratar. Dosis diaria MMF media fue de 2,4 ± 0,63 g de PLA y 2,7 ± 0,41 g en RTX. En general, no hubo diferencia en la consecución de un efecto significativo de la respuesta renal entre los grupos de PLA y RTX (p = 0,55). Línea de base mediana de anti-dsDNA y la media de C3 eran 168,5 UI / ml y 74,1 mg / dl en el grupo de placebo, respectivamente, y 122,5 IU / ml y 73,6 mg / dl en el grupo RTX. En Wk 52, hubo una mayor disminución de la anti-dsDNA (p = 0,007) y mayor aumento de C3 (p = 0,025) en el grupo RTX comparación con el PLA. Cambios de estado de respuesta se presentan en la tabla. Coeficiente de correlación de Spearman entre la mejoría en C3 y respuesta renal fue de 0,55 (p <0,001) en PLA y 0,03 (p = 0,8) en RTX. Correlación de cambio en anti-dsDNA a la respuesta no fue estadísticamente signfificant en cualquiera PLA o RTX. CONCLUSIÓN: RTX estadísticamente redujo significativamente los títulos anti-dsDNA y el aumento de los niveles de C3 en comparación con el PLA. Sin embargo, estos cambios no se tradujeron en un beneficio clínico importante para el logro de las respuestas renales. Hubo un nivel similar de mejora en los anti-dsDNA títulos y los niveles de C3 absolutas en ambos respondedores RTX y RTX no respondedores, lo que sugiere que los cambios en estos marcadores serológicos a un año no se correlacionan con la respuesta renal en pts RTX-tratada.
Revista»Journal of the American Society of Nephrology
Año»2009
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OBJETIVO: estudios LN pequeños, no controlados sugieren que la RTX, una célula B ozono anti-CD20 anticuerpo monoclonal, puede ser eficaz. Eficacia y seguridad de RTX en comparación con el placebo (PBO) añaden a la terapia fondo de micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides en pacientes (pts) con NL proliferativa se estudió. MÉTODOS: Pts con clase III / IV LN y proteína en la orina de creatinina> 1 fueron aleatorizados 1: 1para RTX (1000 mg) o Pbo los días 1, 15, 168, 182. El objetivo primario fue el% pts logrando respuestas renales completas (CRR) o parciales (PRR) en K52 y se analizó mediante una prueba de suma de rangos de Wilcoxon estratificado. RESULTADOS: 144 pts aleatorios (72 por brazo) fueron similares al inicio del estudio. MMF diaria was2.4 dosis + 0,63 g de Pbo y 2,7 + 0,41 g de RTX media. 30,6% y 15,3% PBO pts alcanzaron CRR y PRR, respectivamente, en comparación con 26,4% y 30,6% CRR pts PRR RTX (p = 0,55). RTX tenía asignificantly mayor efecto sobre anti-ADN de doble cadena (p <0,01) y C3 (p <0.03) los niveles. 11,1% y 1,4% Pbo RTX pts requiere un nuevo inmunosupresor antes de Wk52. RTX agota las células CD19 + B periféricas en todos los pts, y se mantuvo en la mayoría de pts hasta Wk52. 5,6% Pbo y 11.1 pts% RTX eran HACA +. Los acontecimientos adversos graves (AAG) (PBO: 35,2% vs RTX:. 30,1%) y SAEs infecciosa (PBO: 16,9% vs RTX:. 16,4%) fueron similares entre los brazos. La neutropenia, leucopenia, e hipotensión fueron más frecuentes en el grupo de RTX. 2 muertes (sepsis y neumonitis) ocurrieron en el brazo RTX. CONCLUSIÓN: A la fecha, LUNAR es el mayor estudio aleatorizado y controlado para evaluar RTX como una intervención en NL proliferativa activa. Aunque hubo numéricamente más respondieron en el grupo RTX (57% vs 46%), no se demostró una diferencia estadísticamente significativa en los puntos finales primarios o secundarios clínicos. RTX tuvo un efecto significativo sobre los niveles de anti-dsDNA y C3, que tiene implicaciones para la patogénesis de la LN. AA y AAG fueron similares en frecuencia entre grupos que no tienen señales nuevas o inesperadas en la seguridad.
PROPÓSITO: Pequeño, estudios LN no controlados han sugerido que RTX puede ser eficaz. La eficacia y seguridad de RTX frente a placebo (PLA) agregados al tratamiento de base de micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides en pts con Se estudió la NL proliferativa. MÉTODOS: Pts con clase III / IV LN y proteína en la orina de creatinina (UPCR)> 1 fueron aleatorizados 1: 1 para recibir RTX (1000 mg) o PLA los días 1, 15, 168, y 182. El punto final primario (EPS) era% pts con respuestas renales completas (CRR) o parciales (PRR) en la semana 52 y se analizó mediante una prueba de suma de rangos de Wilcoxon estratificado. RESULTADOS: 72 pts fueron asignados al azar a cada brazo y fueron similares al inicio del estudio (BL). La media general de la edad de ingreso fue ~ 30 años, ~ 90% fueron mujeres, el 28% eran Negro, 36% hispanos, 31% blancos y el 67% tienen LN clase IV. BL significa UPCR fue de 4,0 ± 2,8 y la creatinina sérica fue de 1,0 ± 0,5 mg / dl dosis de MMF diaria promedio fue de 2,4 ± 0,63 g en PLA y 2,7 ± 0,41 g en RTX. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la EPS de primaria o clínicos. Los negros y los hispanos aleatorios para RTX tenían mayores respuestas en comparación con el PLA que los blancos, pero la significación estadística no se logró. RTX tuvo un mayor efecto sobre los niveles de anti-dsDNA y complemento en la semana 52. Células B CD19 + periféricas se agotaron en todas pts RTX y mantenidos en la mayoría pts hasta Wk 52. Eventos adversos graves (AAG) y AAG infecciosas fueron similares entre los grupos. La neutropenia (1 vs 4), leucopenia (3 vs 9) e hipotensión (3 vs 9) fueron más frecuentes en RTX. Dos muertes (sepsis y neumonitis) ocurrieron en el grupo RTX. CONCLUSIÓN: A la fecha, LUNAR es el mayor ensayo aleatorizado, controlado con placebo para evaluar RTX como una intervención en LN. Aunque hubo numéricamente más respondieron en el grupo RTX (57% vs 46%), el estudio no mostró una diferencia estadísticamente significativa en la EPS de primaria o clínicos. RTX tuvo un efecto significativamente mayor en los niveles de anti-dsDNA y complemento, aunque el significado clínico de esto es incierto. AA y AAG fueron similares en frecuencia entre grupos, sin señales nuevas o inesperadas en la seguridad.
OBJETIVOS: Pequeñas, en estudios no controlados sugieren que RTX puede ser beneficioso en LN. La eficacia y seguridad de RTX frente a placebo (PBO) añaden a micofenolato mofetilo fondo (MMF) y corticosteroides en pts con se evaluaron NL proliferativa. MÉTODOS: Pts con NL clase III / IV y UPCR> 1 fueron aleatorizados 1: 1 para recibir RTX (1000 mg) o Pbo los días 1, 15, 168, y 182. El criterio de valoración principal (EP), analizado por una prueba de suma de rangos de Wilcoxon estratificado, fue el% de pts con completa (CRR) o respuestas renales parciales (PRR). RESULTADOS: Los 72 puntos asignados al azar a cada brazo tenían basales (BL) de características similares. La media de edad al ingreso fue 30yrs ~; ~ 90% eran mujeres; 28% eran Negro, 36% hispanos, 31% blancos; y el 67% tenían LN clase IV. BL significa UPCR fue de 4,0 ± 2,8, y la creatinina sérica fue de 1,0 ± 0,5 mg / dl. Dosis diaria MMF media fue de 2,4 + 0,63 g en Pbo y 2,7 + 0,41 g de RTX. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los EPs de primaria o clínicos. Los negros y los hispanos aleatorios para RTX tenían mayores respuestas en comparación con Pbo que los blancos, pero no se alcanzó la significación estadística. RTX tuvo un mayor efecto sobre los niveles de anti-dsDNA y complemento en Wk52 comparación con Pbo. Las células B CD19 + Periférica se agotaron en todas pts RTX. Eventos adversos graves (AAG) y AAG infecciosas fueron similares entre los grupos. Neutropenia (4 vs 1), leucopenia (9 vs 3), y la hipotensión (9 vs 3) fueron más frecuentes en RTX. Dos muertes (sepsis y neumonitis) ocurrieron en el grupo RTX. CONCLUSIÓN: A la fecha, LUNAR es el mayor ensayo aleatorizado, controlado con placebo para evaluar RTX como una intervención en LN. Aunque hubo numéricamente más respondieron en el grupo RTX (57% vs 46%), el estudio no mostró una diferencia estadísticamente significativa en EPs secundarias primarias o clínicos. RTX tuvo un efecto significativo sobre los marcadores serológicos, aunque el significado clínico de esto no está clara. AA y AAG fueron similares en frecuencia entre grupos, sin señales nuevas o inesperadas en la seguridad.
Estudios previos han sugerido que las mejoras en anti-dsDNA títulos de anticuerpos (anti-dsDNA) y complementar los niveles de C3 se asocian con una mejoría en la nefritis lúpica (NL). OBJETIVOS: Los cambios en estos marcadores serológicos y correlaciones a respuesta renal fueron evaluados en el ensayo LUNAR. MÉTODOS: Pts con diagnóstico de clase activa ISN / RPS III / IV LN y proteína en la orina: creatinina> 1 fueron aleatorizados 1: 1 para recibir RTX (1000 mg) o placebo (PBO) los días 1, 15, 168, y 182 además de micofenolato mofetil y esteroides. Los cambios en anti-dsDNA y complementar los niveles de C3 entre la línea de base y en la semana 52 se correlacionaron con la Semana 52 respuestas renales. RESULTADOS: 144 pts (72 en cada brazo) componen la población por intención de tratar. La media de dosis de MMF diarias eran 2,4 ± 0,63 g en PBO y 2,7 ± 0,41 g en RTX. En general, no hubo diferencias significativas en las tasas de respuesta renales entre el PBO y grupos RTX (p = 0,55). Línea de base mediana de anti-dsDNA y la media de C3 eran 168,5 UI / ml y 74,1 mg / dl en el grupo PBO, respectivamente, y 122,5 IU / ml y 73,6 mg / dL, respectivamente, en el grupo de RTX. En Wk 52, hubo una mayor disminución de la anti-dsDNA (p = 0,007) y mayor aumento de C3 (p = 0,025) en el grupo RTX en comparación con PBO. Cambios de estado de respuesta se presentan en la tabla. Coeficiente de correlación de Spearman entre la mejoría en C3 y respuesta renal fue de 0,55 (p <0,001) en PBO y 0,03 (p = 0,8) en RTX. Sin embargo, la correlación de cambio en anti-dsDNA a la respuesta no fue estadísticamente significativa en cualquiera de PBO o RTX. CONCLUSIÓN: El tratamiento RTX produjo reducciones estadísticamente significativas en la anti-dsDNA y aumentos en los niveles de C3 en comparación con PBO. Sin embargo, ambos respondieron RTX y RTX no respondedores tenían niveles similares de mejora en los anti-dsDNA niveles y C3, lo que sugiere que los cambios en estos marcadores serológicos a un año no se correlacionan con la respuesta renal en pts RTX-tratada.
OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de fase III en pacientes con nefritis lúpica tratados concomitantemente con micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides.
MÉTODOS: Los pacientes (n = 144) con clase III o clase IV lupus nefritis fueron aleatorizados 1: 1 para recibir rituximab (1.000 mg) o placebo en los días 1, 15, 168, y 182. El punto final primario fue el estado de respuesta renal en la semana 52.
RESULTADOS: Rituximab agotan las células CD19 + B periféricas en 71 de 72 pacientes. Las tasas globales (completas y parciales) de respuesta renales fueron 45,8% entre los 72 pacientes que recibieron placebo y el 56,9% entre los 72 pacientes que recibieron rituximab (P = 0,18); respuestas parciales representaron la mayor parte de la diferencia. No se logró el objetivo primario (tasa de respuesta superior con rituximab). Ocho pacientes tratados con placebo y ninguno de los pacientes tratados con rituximab requieren terapia de rescate ciclofosfamida hasta la semana 52. Mejoras estadísticamente significativas en el complemento del suero C3, C4 y anti-DNA de doble cadena niveles (los anti-dsDNA) se observaron entre los pacientes tratados con rituximab. En ambos grupos de tratamiento, una reducción en los niveles de anti-dsDNA mayores que la mediana de la reducción se asoció con una reducción de proteinuria. Las tasas de eventos adversos graves, como infecciones, fueron similares en ambos grupos. La neutropenia, leucopenia, e hipotensión fueron más frecuentes en el grupo de rituximab.
CONCLUSIÓN: A pesar de que la terapia con rituximab llevó a más respondedores y mayores reducciones en los niveles de C3 / C4 anti-ADN de doble cadena y, no mejoró los resultados clínicos después de 1 año de tratamiento. La combinación de rituximab con MMF y corticosteroides no dio lugar a ningún señales nuevas o inesperadas en la seguridad.
Rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal que se une al antígeno CD20 y conduce a la depleción de células B periféricas, está aprobado para el tratamiento de bajo grado en recaída o refractario o CD20 + de células B folicular linfoma no Hodgkin y para los pacientes con artritis reumatoide que inadecuadamente responden a anti-TNF-therapy. Los datos preliminares de series de casos publicados sugieren que RTX puede tener eficacia en el LES, como se muestra por las mejoras en las puntuaciones de la proteinuria, creatinina, y actividad de la enfermedad. La Evaluación de la nefritis lúpica con estudio Rituximab (LUNAR) es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III de la efi cacia y la seguridad de RTX en ISN / RPS 2003 de clase III / IV nefritis lúpica (LN). 140 sujetos con NL proliferativa activa, como lo demuestra la biopsia renal, proteinuria y sedimento urinario, serán asignados al azar a tratamiento durante 52 semanas, ya sea con micofenolato mofetil (MMF) 3g / día + placebo o MMF 3g / día + RTX 1000 mg IV dados los días 1, 15, 168, y 182. La variable principal es la proporción de pacientes que, a las 52 semanas, alcanzan ya sea una respuesta renal completa o parcial según la evaluación de la creatinina sérica normal o estable, la reducción de la proteinuria, y la mejora en el sedimento urinario. Criterios de valoración secundarios importantes son el tiempo de respuesta renal, reducción de la actividad extra-renal, cambio de anti-ADN de doble cadena, y la proporción lograr una respuesta renal completa. Potencial de confusión por los corticosteroides concomitantes se abordará mediante un protocolo defi nida se estrecha horario después de las dosis iniciales de metilprednisolona IV. Después de 52 semanas de punto final, los sujetos elegibles pueden entrar en un estudio de extensión para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento de repetición con RTX. Divulgación - Soporte de subvención / Investigación: Dres. Appel, Adler y Ginzler han recibido el apoyo de subvención / investigación de Genentech y Aspreva; Consultor: Dres. Appel, Adler, Ginzler, Eisenberg y Rovin han servido como consultores para Genentech; Drs. Appel y Adler han servido como consultores para Aspreva; Científi co Asesor: Dr. Looney ha servido como asesor científico de Genentech; Dr. Ginzler ha servido como asesor c científi para Aspreva; Honorarios: Dres. Appel y Looney han recibido honorarios de Genentech; Dr. Appel ha recibido honorarios de Aspreva; Otros: Dres. Brunetta y Garg son empleados de Genentech; Producto: Rituximab. Micofenolato mofetil; Off Label: nefritis lúpica
