OBJETIVO: Identificar un régimen de dosificación adecuada del anticuerpo monoclonal CD22 epratuzumab orientada en adultos con moderada a severamente activa lupus eritematoso sistémico (LES).
MÉTODOS: Un estudio de fase IIb, multicéntrico, aleatorizado y controlado (NCT00624351) se llevó a cabo con 227 pacientes (37 a 39 por brazo) que reciben ya sea: placebo, epratuzumab 200 mg dosis acumulativa (cd) (100 mg cada dos semanas (EOW)), 800 mg cd (400 mg EOW), 2400 mg cd (600 mg a la semana), 2400 mg cd (1200 mg EOW), o 3600 mg cd (1800 mg EOW). El criterio de valoración principal (no alimentado por importancia) fue la tasa de respondedores en la semana 12 se mide utilizando un nuevo criterio de valoración compuesto, el Grupo de Evaluación Islas Lupus británica (BILAG) -basado Combinada Evaluación Lupus (BICLA).
RESULTADOS: La proporción de respondedores fue mayor en todos los grupos de epratuzumab que con placebo (efecto global del tratamiento de prueba p = 0,148). Análisis exploratorio de pares demostró una mejoría clínica en los pacientes que recibieron un cd de 2400 mg epratuzumab (OR para 600 mg a la semana frente a placebo: 3,2 IC (95%: 1,1 a 8,8), p nominal = 0,03; OR de 1,200 mg EOW vs placebo: 2,6 (0,9 a 7,1), p nominal = 0,07). Comparación Post-hoc de todos los pacientes 2400 mg Cd contra placebo encontró un efecto general del tratamiento (OR = 2.9 (01/02 a 07/01), p nominal = 0,02). La incidencia de acontecimientos adversos (AA), AA graves y reacciones a la infusión fue similar entre los grupos de epratuzumab y placebo, sin disminuciones en los niveles de inmunoglobulinas y sólo la reducción parcial de los niveles de células B.
Conclusiones: El tratamiento con epratuzumab 2400 mg cd fue bien tolerado en pacientes con moderada a severamente activa LES, y se asocian con mejoras en la actividad de la enfermedad. Los estudios de fase III están en curso.
OBJETIVO: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de múltiples (IV) dosis intravenosas de sifalimumab en adultos con lupus eritematoso sistémico de moderada a grave (LES).
MÉTODOS: En este estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de dosis escalada secuencial, los pacientes fueron asignados al azar 3: 1 para recibir sifalimumab IV (0,3, 1,0, 3,0 o 10,0 mg / kg) o placebo cada 2 semanas hasta la semana 26, a continuación, seguidos durante 24 semanas. Evaluación de la seguridad incluye la grabación de los eventos adversos emergentes del tratamiento (AA) y AA graves. Farmacocinética, la inmunogenicidad y la farmacodinámica fueron evaluados, y actividad de la enfermedad se evaluó.
Resultados: De 161 pacientes, 121 recibieron sifalimumab (26 recibieron 0,3 mg / kg; 25, 1,0 mg / kg; 27, 3,0 mg / kg, y 43, 10 mg / kg) y 40 recibieron placebo. Los pacientes eran predominantemente femenino (95,7%). Al inicio del estudio, los pacientes tenían entre moderada y severa actividad de la enfermedad (puntuación media SLE Disease Activity Index 11.0), y la mayoría (75,2%) tenían un alto interferón de tipo I (IFN) firma genética. En el grupo sifalimumab frente al grupo placebo, la incidencia de ≥1 tratamiento emergente EA fue 92,6% versus 95,0%, ≥1 grave AE fue de 22,3% frente a 27,5%, y ≥1 infección fue de 67,8% frente a 62,5%; interrupciones debidas a eventos adversos ocurrieron en 9.1% versus 7.5%, y la muerte se produjo en el 3,3% (n = 4) frente a 2,5% (n = 1). Las concentraciones séricas sifalimumab aumentaron de una manera lineal y proporcional a la dosis. La inhibición de la tipo I firma gen IFN se mantuvo durante el tratamiento en los pacientes con un alto firma de referencia. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la actividad clínica (puntuación SLEDAI y Islas Británicas Lupus Grupo de Evaluación) entre sifalimumab y placebo. Sin embargo, cuando se ajusta por esteroides exceso de ráfaga, SLEDAI cambio desde el inicio mostró una tendencia positiva en el tiempo. Una tendencia hacia C3 del complemento normal o nivel de C4 en la semana 26 se observó en los grupos sifalimumab en comparación con la línea base.
CONCLUSIÓN: La observada seguridad / tolerabilidad y perfil de actividad clínica de apoyo sifalimumab su desarrollo clínico continuado para el LES.
Hilo de publicación
LUNAR(Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study)
ANTECEDENTES: tipo I interferones (IFN) parecen jugar un papel central en la patogénesis de la enfermedad en el lupus eritematoso sistémico (LES), lo que los posibles objetivos terapéuticos.
MÉTODOS: Perfil de seguridad, farmacocinética, la inmunogenicidad, la farmacodinamia y la actividad clínica de sifalimumab, un anticuerpo monoclonal anti-IFNa, fueron evaluados en una fase I, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de dosis escalada con una extensión abierta en adultos con SLE moderadamente activa.
Sujetos: recibieron una dosis intravenosa de sifalimumab (n = 33 cegado fase, 0,3, 1, 3, 10 o 30 mg / kg; n = 17 open-label, 1, 3, 10 o 30 mg / kg) o placebo (n = 17). Cada fase duró 84 días.
RESULTADOS: Los eventos adversos (EA) fueron similares entre los grupos; aproximadamente el 97% de los EA fueron de grado 1 o 2. Todos los de grado 3 y 4 AA y todos los acontecimientos adversos graves (2 placebo, 1 sifalimumab) se consideraron no relacionados con el fármaco del estudio. No se observó aumento de las infecciones virales o reactivación. Sifalimumab causó inhibición dependiente de la dosis de tipo I mRNAs inducidos por IFN (IFN de tipo I firma) en la sangre entera y los cambios correspondientes en las proteínas relacionadas en la piel afectada. Los análisis exploratorios mostraron tendencias consistentes hacia la mejora de la actividad de la enfermedad en sifalimumab tratados comparados con pacientes tratados con placebo. Una menor proporción de sujetos sifalimumab tratados necesarios tratamientos inmunosupresores nuevos o mayores (12% vs 41%; p = 0,03) y tenían menos llamaradas Lupus Eritematoso Sistémico Índice de Actividad de la Enfermedad (3% vs 29%; p = 0,014).
CONCLUSIONES: Sifalimumab tuvo un perfil de seguridad que soporta un mayor desarrollo clínico. Este ensayo demostró que la sobreexpresión de IFN de tipo I firma en SLE está al menos en parte impulsado por IFNa, y análisis exploratorios sugieren que la inhibición IFNa puede estar asociada con un beneficio clínico en el LES. Número de registro de prueba NCT00299819.
OBJETIVO: Investigar si el tratamiento con abetimus retrasa brote renal en pacientes con nefritis lúpica. Los objetivos secundarios incluyeron la evaluación del efecto de abetimus en los niveles de C3, anti-DNA de doble cadena (anti-dsDNA) los niveles de anticuerpos, el uso de corticosteroides y / o ciclofosfamida en dosis elevadas y mayor lupus eritematoso sistémico (LES) bengala.
Métodos: Se realizó un estudio aleatorizado, controlado con placebo en el tratamiento con abetimus a 100 mg / semana durante un máximo de 22 meses en pacientes con LES. Trescientos diecisiete pacientes con antecedentes de ataques renal y anti-dsDNA niveles> 15 UI / ml fueron asignados al azar a un grupo de tratamiento (158 abetimus, 159 placebo); 298 (94%) se inscribieron en la intención de tratar (ITT) (145 abetimus, 153 placebo), basado en la presencia de anticuerpos de alta afinidad para el epítopo de oligonucleótido de abetimus en el cribado de línea de base.
RESULTADOS: El abetimus no prolongó significativamente el tiempo de brote renal, tiempo de inicio de corticosteroides a dosis altas y / o tratamiento con ciclofosfamida, o el tiempo para gran llamarada LES. Sin embargo, hubo un 25% menos de bengalas renales en el grupo abetimus en comparación con el grupo placebo (17 de 145 pacientes tratados con abetimus [12%] frente a 24 de los 153 pacientes tratados con placebo [16%]). Tratamiento abetimus disminución de los niveles de anticuerpos anti-ADN de doble cadena (P <0,0001), y las reducciones en los niveles de anti-dsDNA fueron asociados con aumentos en los niveles de C3 (p <0,0001). Más pacientes del grupo abetimus experimentaron> o = 50% de reducción de la proteinuria en 1 año, en comparación con el grupo placebo (p = 0,047 nominal). Las tendencias hacia un tipo reducido del brote renal y gran llamarada SLE se observaron en pacientes tratados con abetimus que había alteración de la función renal al inicio del estudio. El tratamiento con abetimus por hasta 22 meses fue bien tolerada.
CONCLUSIÓN: El abetimus a 100 mg / semana redujo significativamente los niveles de anti-dsDNA de anticuerpos pero no prolongó significativamente el tiempo de brote renal en comparación con el placebo. Varias tendencias positivas en los puntos finales renales se observaron en el grupo de tratamiento abetimus.
Identificar un régimen de dosificación adecuada del anticuerpo monoclonal CD22 epratuzumab orientada en adultos con moderada a severamente activa lupus eritematoso sistémico (LES).
MÉTODOS:
Un estudio de fase IIb, multicéntrico, aleatorizado y controlado (NCT00624351) se llevó a cabo con 227 pacientes (37 a 39 por brazo) que reciben ya sea: placebo, epratuzumab 200 mg dosis acumulativa (cd) (100 mg cada dos semanas (EOW)), 800 mg cd (400 mg EOW), 2400 mg cd (600 mg a la semana), 2400 mg cd (1200 mg EOW), o 3600 mg cd (1800 mg EOW). El criterio de valoración principal (no alimentado por importancia) fue la tasa de respondedores en la semana 12 se mide utilizando un nuevo criterio de valoración compuesto, el Grupo de Evaluación Islas Lupus británica (BILAG) -basado Combinada Evaluación Lupus (BICLA).
RESULTADOS:
La proporción de respondedores fue mayor en todos los grupos de epratuzumab que con placebo (efecto global del tratamiento de prueba p = 0,148). Análisis exploratorio de pares demostró una mejoría clínica en los pacientes que recibieron un cd de 2400 mg epratuzumab (OR para 600 mg a la semana frente a placebo: 3,2 IC (95%: 1,1 a 8,8), p nominal = 0,03; OR de 1,200 mg EOW vs placebo: 2,6 (0,9 a 7,1), p nominal = 0,07). Comparación Post-hoc de todos los pacientes 2400 mg Cd contra placebo encontró un efecto general del tratamiento (OR = 2.9 (01/02 a 07/01), p nominal = 0,02). La incidencia de acontecimientos adversos (AA), AA graves y reacciones a la infusión fue similar entre los grupos de epratuzumab y placebo, sin disminuciones en los niveles de inmunoglobulinas y sólo la reducción parcial de los niveles de células B. Conclusiones: El tratamiento con epratuzumab 2400 mg cd fue bien tolerado en pacientes con moderada a severamente activa LES, y se asocian con mejoras en la actividad de la enfermedad. Los estudios de fase III están en curso.
Diseño del estudio»Ensayo controlado aleatorizado (ECA)
