BACKGROUND: Pre-eclampsia is associated with deficient intravascular production of prostacyclin, a vasodilator, and excessive production of thromboxane, a vasoconstrictor and stimulant of platelet aggregation. These observations led to the hypotheses that antiplatelet agents, low-dose aspirin in particular, might prevent or delay development of pre-eclampsia.
OBJECTIVES: To assess the effectiveness and safety of antiplatelet agents, such as aspirin and dipyridamole, when given to women at risk of developing pre-eclampsia.
SEARCH METHODS: For this update, we searched Cochrane Pregnancy and Childbirth's Trials Register, ClinicalTrials.gov, the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (30 March 2018), and reference lists of retrieved studies. We updated the search in September 2019 and added the results to the awaiting classification section of the review.
SELECTION CRITERIA: All randomised trials comparing antiplatelet agents with either placebo or no antiplatelet agent were included. Studies only published in abstract format were eligible for inclusion if sufficient information was available. We would have included cluster-randomised trials in the analyses along with individually-randomised trials, if any had been identified in our search strategy. Quasi-random studies were excluded. Participants were pregnant women at risk of developing pre-eclampsia. Interventions were administration of an antiplatelet agent (such as low-dose aspirin or dipyridamole), comparisons were either placebo or no antiplatelet.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two review authors assessed trials for inclusion and extracted data independently. For binary outcomes, we calculated risk ratio (RR) and its 95% confidence interval (CI), on an intention-to-treat basis. For this update we incorporated individual participant data (IPD) from trials with this available, alongside aggregate data (AD) from trials where it was not, in order to enable reliable subgroup analyses and inclusion of two key new outcomes. We assessed risk of bias for included studies and created a 'Summary of findings' table using GRADE.
MAIN RESULTS: Seventy-seven trials (40,249 women, and their babies) were included, although three trials (relating to 233 women) did not contribute data to the meta-analysis. Nine of the trials contributing data were large (> 1000 women recruited), accounting for 80% of women recruited. Although the trials took place in a wide range of countries, all of the nine large trials involved only women in high-income and/or upper middle-income countries. IPD were available for 36 trials (34,514 women), including all but one of the large trials. Low-dose aspirin alone was the intervention in all the large trials, and most trials overall. Dose in the large trials was 50 mg (1 trial, 1106 women), 60 mg (5 trials, 22,322 women), 75mg (1 trial, 3697 women) 100 mg (1 trial, 3294 women) and 150 mg (1 trial, 1776 women). Most studies were either low risk of bias or unclear risk of bias; and the large trials were all low risk of bas. Antiplatelet agents versus placebo/no treatment The use of antiplatelet agents reduced the risk of proteinuric pre-eclampsia by 18% (36,716 women, 60 trials, RR 0.82, 95% CI 0.77 to 0.88; high-quality evidence), number needed to treat for one women to benefit (NNTB) 61 (95% CI 45 to 92). There was a small (9%) reduction in the RR for preterm birth <37 weeks (35,212 women, 47 trials; RR 0.91, 95% CI 0.87 to 0.95, high-quality evidence), NNTB 61 (95% CI 42 to 114), and a 14% reduction infetal deaths, neonatal deaths or death before hospital discharge (35,391 babies, 52 trials; RR 0.85, 95% CI 0.76 to 0.95; high-quality evidence), NNTB 197 (95% CI 115 to 681). Antiplatelet agents slightly reduced the risk of small-for-gestational age babies (35,761 babies, 50 trials; RR 0.84, 95% CI 0.76 to 0.92; high-quality evidence), NNTB 146 (95% CI 90 to 386), and pregnancies with serious adverse outcome (a composite outcome including maternal death, baby death, pre-eclampsia, small-for-gestational age, and preterm birth) (RR 0.90, 95% CI 0.85 to 0.96; 17,382 women; 13 trials, high-quality evidence), NNTB 54 (95% CI 34 to 132). Antiplatelet agents probably slightly increase postpartum haemorrhage > 500 mL (23,769 women, 19 trials; RR 1.06, 95% CI 1.00 to 1.12; moderate-quality evidence due to clinical heterogeneity), and they probably marginally increase the risk of placental abruption, although for this outcome the evidence was downgraded due to a wide confidence interval including the possibility of no effect (30,775 women; 29 trials; RR 1.21, 95% CI 0.95 to 1.54; moderate-quality evidence). Data from two large trials which assessed children at aged 18 months (including results from over 5000 children), did not identify clear differences in development between the two groups.
AUTHORS' CONCLUSIONS: Administering low-dose aspirin to pregnant women led to small-to-moderate benefits, including reductions in pre-eclampsia (16 fewer per 1000 women treated), preterm birth (16 fewer per 1000 treated), the baby being born small-for-gestational age (seven fewer per 1000 treated) and fetal or neonatal death (five fewer per 1000 treated). Overall, administering antiplatelet agents to 1000 women led to 20 fewer pregnancies with serious adverse outcomes. The quality of evidence for all these outcomes was high. Aspirin probably slightly increased the risk of postpartum haemorrhage of more than 500 mL, however, the quality of evidence for this outcome was downgraded to moderate, due to concerns of clinical heterogeneity in measurements of blood loss. Antiplatelet agents probably marginally increase placental abruption, but the quality of the evidence was downgraded to moderate due to low event numbers and thus wide 95% CI. Overall, antiplatelet agents improved outcomes, and at these doses appear to be safe. Identifying women who are most likely to respond to low-dose aspirin would improve targeting of treatment. As almost all the women in this review were recruited to the trials after 12 weeks' gestation, it is unclear whether starting treatment before 12 weeks' would have additional benefits without any increase in adverse effects. While there was some indication that higher doses of aspirin would be more effective, further studies would be warranted to examine this.
ANTECEDENTES: Desde la hipercoagulabilidad puede resultar en aborto involuntario recurrente, agentes anticoagulantes aumenten la probabilidad de nacimiento vivo en los embarazos posteriores en mujeres con aborto involuntario recurrente inexplicable, con o sin trombofilia hereditaria.
OBJETIVOS: Evaluar la eficacia y seguridad de los agentes anticoagulantes, como la aspirina y la heparina, en las mujeres con antecedentes de al menos dos abortos involuntarios inexplicables con o sin trombofilia heredada.
BUSCAR MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en la Cochrane de Embarazo y Parto Registro del Grupo (1 de octubre de 2013) y bibliografías escaneadas de todos los artículos localizados para cualquier artículo no identificados.
Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios que evaluaron el efecto del tratamiento anticoagulante sobre nacidos vivos en mujeres con antecedentes de al menos dos abortos involuntarios inexplicables con o sin trombofilia heredada fueron elegibles. Las intervenciones incluyeron aspirina, heparina no fraccionada (HNF), y heparina de bajo peso molecular (HBPM) para la prevención de aborto involuntario. Un tratamiento podría compararse con otro o con ningún tratamiento (o placebo).
Recopilación y análisis de datos: Dos revisores (PJ y SK) evaluaron los estudios para su inclusión en la revisión y extrajeron los datos. Si es necesario se estableció contacto con los autores para obtener más información. Hemos comprobado con minuciosidad los datos.
Resultados principales: Nueve estudios, incluidos los datos de 1.228 mujeres, se incluyeron en la revisión de evaluar el efecto de la HBPM (enoxaparina o nadroparina en dosis variables) o aspirina o una combinación de ambos, en la remota posibilidad de nacidos vivos en mujeres con aborto involuntario recurrente , con o sin trombofilia hereditaria. Los estudios fueron heterogéneos con respecto al diseño del estudio y el régimen de tratamiento y se consideraron tres estudios para estar en alto riesgo de sesgo. Dos de estos tres estudios con alto riesgo de sesgo mostraron un beneficio de un tratamiento sobre el otro, pero en los análisis de sensibilidad (en la que estudia en alto riesgo de sesgo fueron excluidos) anticoagulantes no tienen un efecto beneficioso sobre el nacimiento con vida, independientemente de que anticoagulante se evaluó (riesgo relativo (RR) para los nacidos vivos en mujeres que recibieron aspirina en comparación con el placebo 0,94 (95% intervalo de confianza (IC) 0,80 a 1,11, n = 256), en las mujeres que recibieron HBPM en comparación con la aspirina (RR 1,08 IC 95% 0,93-1,26, n = 239), y en las mujeres que recibieron HBPM y la aspirina en comparación con RR sin tratamiento 1,01 (IC del 95%: 0,87 a 1,16) n = 322).
Las complicaciones obstétricas como el parto prematuro, preeclampsia, restricción del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas no se vieron afectados significativamente por cualquier régimen de tratamiento. En los estudios incluidos, la aspirina no aumentó el riesgo de sangrado, pero el tratamiento con HBPM y la aspirina aumenta el riesgo de sangrado significativamente en un estudio. Las reacciones locales en la piel (el dolor, picazón, hinchazón) de la inyección de HBPM fueron reportados en casi el 40% de los pacientes en el mismo estudio.
Conclusiones de los revisores: Hay un número limitado de estudios sobre la eficacia y seguridad de la aspirina y la heparina en mujeres con antecedentes de al menos dos abortos involuntarios inexplicables con o sin trombofilia hereditaria. De los nueve estudios revisados calidad variada, se estudiaron diferentes tratamientos y de los estudios con bajo riesgo de sesgo sólo uno fue controlado con placebo. No se encontraron efectos beneficiosos de los anticoagulantes en los estudios con bajo riesgo de sesgo. Por lo tanto, esta revisión no apoya el uso de anticoagulantes en mujeres con aborto involuntario recurrente inexplicable. El efecto de los anticoagulantes en mujeres con aborto involuntario recurrente inexplicable y heredó trombofilia necesita ser evaluado en ensayos controlados aleatorios más; En la actualidad no hay evidencia de un efecto beneficioso.
Para las mujeres que cumplan los criterios de laboratorio para el síndrome de APLA y cumplen con los criterios de APLA clínicas basadas en una historia de tres o más pérdidas de embarazo, se recomienda la administración prenatal de la HNF profilaxis o dosis intermedias o HBPM profiláctica combinada con dosis bajas de aspirina, 75 a 100 mg / d, más de ningún tratamiento (Grado 1B)
ANTECEDENTES: Factor V Leiden (FVL) y la mutación del gen de la protrombina (PGM) son trombofilias hereditarias comunes. Estudios retrospectivos sugieren de forma variable una relación entre las complicaciones del embarazo maternas FVL / PGM y placenta mediada incluyendo la pérdida del embarazo, pequeño para la edad gestacional, la preeclampsia y desprendimiento de la placenta. Estudios de cohorte prospectivos proporcionan un diseño metodológico superior, pero requieren muestras de mayor tamaño para detectar efectos importantes. Se realizó una revisión sistemática y un meta-análisis de estudios de cohorte prospectivos para estimar la asociación de FVL materna o estado de portador PGM y complicaciones en el embarazo la placenta mediada.
MÉTODOS Y RESULTADOS: Una estrategia de búsqueda exhaustiva se realizó en Medline y Embase. Los criterios de inclusión fueron: (1) el diseño de cohorte prospectivo; (2) resultados claramente definidos entre ellos uno de los siguientes: pérdida del embarazo, pequeño para la edad gestacional, preeclampsia o desprendimiento de la placenta; (3) FVL materna o PGM portadora de estado; (4) datos suficientes para el cálculo de la odds ratio (OR). Se identificaron 322 títulos, revisaron 30 artículos de los criterios de inclusión y exclusión, y se incluyeron diez estudios en el meta-análisis. Las probabilidades de pérdida de embarazo en mujeres con FVL (riesgo absoluto del 4,2%) fue 52% mayor (OR = 1,52, 95% intervalo de confianza [IC] del 01/06 a 02/19), en comparación con las mujeres sin FVL (riesgo absoluto del 3,2%). No se encontró asociación significativa entre FVL y pre-eclampsia (OR = 1,23, 95% CI 0,89-1,70) o entre FVL y SGA (OR = 1,0, IC 95% 0,80-1,25). PGM no se asoció con la preeclampsia (OR = 1,25, 95% CI 0,79-1,99) o SGA (OR 1,25; IC del 95%: 0,92 a 1,70).
CONCLUSIONES: Mujeres con FVL parecen estar en un pequeño aumento del riesgo absoluto de la pérdida final del embarazo. Las mujeres con FVL y PGM no parecen estar en mayor riesgo de preeclampsia o el nacimiento de los bebés SGA. Por favor, vea más adelante en el artículo para Resumen de Editores.
La gestión de la anticoagulación de las mujeres embarazadas con prótesis valvular mecánica del corazón (MPHV) ahora se limita principalmente a tres alternativas: anticoagulantes orales (AO) durante el embarazo; anticoagulantes orales sustituidos por heparina de entre el 6 y 12 semanas de gestación y luego se reanudaron a partir de entonces (OA / H); y heparina no fraccionada o ya sea de bajo peso molecular, durante todo el embarazo. Se realizó revisión asistemática y estimaciones agrupadas calculados (intervalo de confianza del 95%) de los resultados fetales y maternos adversos para los tres regímenes, así como para un cuarto grupo de pacientes de forma concomitante reportados que dejaron todo anticoagulación, en contra del consejo médico. Eventos se expresaron como proporciones de embarazos totales, excepto la muerte embriopatía y materna, que se relaciona con el número de nacidos vivos y el número de pacientes, respectivamente. Había 1.343 embarazos elegibles, el 62% de los que siguieron el régimen de OA. La warfarina de baja dosis aprobada por la mayoría de los autores puede ser responsable de la baja tasa de malformaciones fetales: 3,7% (IC del 95%: 1.9 a 4.8%). En pacientes OA / H, embriopatía convirtió insignificante: 0,4% (IC del 95%: 0,2 a 2,7%), y las tasas de abortos espontáneos y el total desperdicio fetal se redujo en alrededor del 40% del 23,3% (IC del 95%: 13,8-31,6%) y 32,9% (IC 95% 25,7-49,2%) en pacientes con OA a 13% (IC del 95%: 7-21,6%) y 19,9% (IC 95% 15,9-31,4%), respectivamente. Tales efectos positivos desaparecieron con la continuación de la heparina hasta el parto. Las proporciones combinados calculados para la trombosis protésica de la válvula, todas las complicaciones tromboembólicas, y la mortalidad materna en pacientes con artrosis, 1,2% (IC del 95%: 0,7 a 2,2%), 2,9% (IC del 95%: 1.4 a 4.9%), y el 1,1% (95% IC 0,5-2,2%), se duplicó en la OA / H pacientes, 5,3% (IC del 95% 3-10,8%), 7,1% (IC 95% 4.7 a 10.3%), y el 1,7% (95% CI 0,8 a 4,5% ) y casi cuadruplicado en los pacientes tratados con heparina, 10,2% (IC 95% 6,9 a 16,9%), 13,4% (IC 95% 9,7 a 20,5%), y 4,7% (IC 95% 2.2 a 10.7%), respectivamente. Este estudio muestra que la OA y OA / H son alternativas para las mujeres embarazadas con MPHV sigue compitiendo, especialmente con anapparently disminución de la tasa de embriopatía fetal. La heparina no garantiza mejores resultados fetales y todavía se asocia con los peores resultados maternos adversos, incluida la mortalidad. Aún así, los tres regímenes necesitan información más detallada sobre los niveles de anticoagulación y ajustes.No tenemos datos suficientes para evaluar el efecto del tratamiento antiplaquetario adyuvante.
OBJETIVO: La combinación de heparina y aspirina fue considerado como el "tratamiento estándar" para los pacientes con pérdida gestacional recurrente (PGR) y anticuerpos aPL positivos para mejorar nacidos vivos, pero en gran medida se debe a la opinión de expertos. Se realizó un meta-análisis de ensayos controlados randomizados (ECR) para evaluar si esta combinación es más eficaz que la aspirina sola.
MÉTODOS: Fueron identificados en bases de datos electrónicas ECR que probaron la eficacia de una combinación de heparina y aspirina versus aspirina sola en pacientes con PGR y anticuerpos aPL positivos. Fue empleado un meta-análisis de efectos aleatorios para agrupar los riesgos relativos (RRs) (con IC del 95%) de los nacidos vivos como el resultado primario. RRs de complicaciones obstétricas y la diferencia media estandarizada de peso al nacer fueron las medidas de resultado secundarias. Meta-regresión de efectos mezclados se llevó a cabo para identificar factores asociados con los nacidos vivos.
RESULTADOS: Fueron analizados datos de cinco ensayos que incluyeron a 334 pacientes. Las tasas globales de nacidos vivos fueron 74.27 y 55.83% en los grupos de combinación y de la aspirina sola, respectivamente. Los pacientes que recibieron heparina y aspirina tuvieron la tasa de nacidos vivos significativamente mayor (RR 1.301; IC 95% 1.040, 1.629) que la aspirina sola, con el número necesario para lograr un nacimiento vivo es 5.6. No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en relación a pre-eclampsia, parto prematuro y el peso al nacer. Meta-regresión utilizando la edad en la aleatorización, la historia previa de nacidos vivos y los episodios de abortos involuntarios como co-variables falló para predecir el riesgo relativo de nacidos vivos.
CONCLUSIONES: La combinación de heparina y aspirina es superior a la aspirina sola en el logro de más nacimientos vivos en los pacientes con anticuerpos positivos APL y PGR.
Antecedentes: El manejo de la pérdida recurrente de embarazo es incierto. Algunos estudios de cohorte han identificado una asociación entre trombofilias hereditarias y recurrentes o no recurrentes finales de la pérdida del embarazo, lo cual ha llevado a los investigadores a evaluar el beneficio de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) para lograr el nacimiento vivo. Un beneficio similar para HBPM ha propuesto también independiente del estado de trombofilia.
OBJETIVO Y MÉTODOS: Se realizó una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios para evaluar el beneficio de las HBPM en el logro de nacido vivo para las mujeres con antecedentes de abortos recurrentes o tardía no recurrente en ausencia de anticuerpos antifosfolípidos.
RESULTADOS: A los cinco estudios que cumplieran los criterios de elegibilidad, la relación entre el riesgo de nacido vivo para las mujeres con una historia de pérdida de embarazos tratados con HBPM en comparación con el control de rango de 0.95 a 3.00. Hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios en términos del efecto del tratamiento (valor Q fue de 41,7, p = 0,000, y I2 = 90,4%) independiente del estado de trombofilia. También hubo una gran variación entre todos los estudios en términos de definición de la pérdida del embarazo temprano o tarde, los factores de riesgo trombofílicos, y el número de pérdidas de embarazo previas.
CONCLUSIÓN: Existe una tendencia de aumento de nacidos vivos cuando se utilizan HBPM para la prevención de la pérdida recurrente de embarazo. Actualmente, no hay pruebas suficientes para apoyar el uso rutinario de HBPM para mejorar los resultados del embarazo en mujeres con antecedentes de pérdida del embarazo. No sólo son los estudios adicionales criterios necesarios pero normalizadas, para los ensayos que evaluaron el beneficio de una intervención en la pérdida recurrente de embarazo debe ser establecido.
ANTECEDENTES: Bajas dosis de aspirina es de beneficio neto definitivo y sustancial para muchas personas que ya tienen enfermedad vascular oclusiva. Hemos evaluado los riesgos y beneficios en la prevención primaria.
MÉTODOS: Se realizó meta-análisis de eventos vasculares graves (infarto de miocardio, ictus o muerte vascular) y hemorragias graves en seis ensayos de prevención primaria (95.000 personas en situación de riesgo medio bajo, 660.000 personas-año, 3554 eventos vasculares graves) y secundaria 16 Los ensayos de prevención (17.000 personas en situación de riesgo medio alto, 43.000 personas-año, 3306 eventos vasculares serios) que, en comparación a largo plazo con aspirina versus control. Se presenta por intención de tratar el análisis de los primeros eventos durante el período de tratamiento programado.
RESULTADOS: En los ensayos de prevención primaria, la asignación de la aspirina produjo una reducción del 12% proporcional de eventos vasculares graves (0,51% de aspirina versus control 0,57% por año, p = 0,0001), debido principalmente a una reducción de alrededor de un quinto de miocardio no fatal infarto (0,18% vs 0,23% por año, p <0,0001). El efecto neto sobre el accidente cerebrovascular no fue significativa (0,20% vs 0,21% por año, p = 0.4: accidente cerebrovascular hemorrágico 0,04% vs 0,03%, p = 0,05; accidente cerebrovascular otros 0,16% vs 0,18% por año, p = 0,08). La mortalidad vascular no difirió significativamente (0,19% vs 0,19% por año, p = 0,7). La asignación de aspirina aumentó grandes hemorragias gastrointestinales y extracraneales (0,10% vs 0,07% por año, p <0,0001), y los principales factores de riesgo para la enfermedad coronaria también fueron factores de riesgo de sangrado. En los ensayos de prevención secundaria, la asignación de la aspirina produjo una mayor reducción absoluta en los eventos vasculares graves (6,7% vs 8,2% por año, p <0,0001), con un aumento no significativo en el ictus hemorrágico, pero la reducción de una quinta parte en el total de ACV ( 2,08% vs 2,54% por año, p = 0,002) y en los eventos coronarios (4,3% vs 5,3% por año, p <0,0001). En los ensayos de prevención primaria y secundaria, las reducciones proporcionales en el conjunto de todos los eventos vasculares graves pareció similar para hombres y mujeres.
En conclusión, en la prevención primaria, sin antecedente de enfermedad, la aspirina es el valor neto incierto como la reducción en los eventos oclusivos debe sopesarse contra cualquier aumento de hemorragias graves. Se necesitan ensayos adicionales están en curso.
FINANCIACIÓN: Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, British Heart Foundation, Cancer Research del Reino Unido, y el Programa Europeo de la Comunidad Biomed.
Hilo de publicación
PARIS collaboration(Systematic review: Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia)
La magnitud de la asociación de la mutación del factor V de Leiden con el embarazo relacionado con la trombosis venosa sigue sin estar claro. Nuestro objetivo fue realizar una revisión sistemática y metaanálisis de la literatura para estimar con precisión la asociación de factorV mutación Leiden con el riesgo de un primer o tromboembolismo venoso recurrente, relacionado con el embarazo. Los estudios publicados antes de octubre 2005 fueron identificados por Medline ((R)). El uso de ambos modelos de efectos fijos y aleatorios, los odds ratios (OR) con el acompañamiento de los intervalos confidenciales del 95% (IC) se calcularon para la mutación del factor V Leiden y el punto final clínico (Yusuf-Peto adaptación del Mantel-Haenszel, DerSimonian y Laird método). Se identificaron 13 estudios que incluyeron 7 cohortes y estudios de casos y controles 6 en relación con el factor V Leiden y la trombosis venosa relacionada con el embarazo. Los resultados de las cohortes mostraron un OR agrupado de 4,46 (IC del 95% 1,82 a 10,94; 7879 mujeres agrupados), sin evidencia de heterogeneidad estadística (p = 0,36), para el riesgo de una primera tromboembolismo venoso durante el embarazo o el parto periodo asociado con la mutación del factor V de Leiden. Los estudios de casos y controles reveló un mayor riesgo (OR 8,6, IC 95%: 5,85 a 12,63; 1433 [corregido] las mujeres agrupadas) con heterogeneidad significativa (p <0,005). Debido a la escasez de datos, no se pudo realizar un análisis del riesgo de recurrencia. Nuestros resultados enfatizan el hecho de que los datos disponibles son limitados en este tema. Este meta-análisis proporciona a los médicos una estimación del riesgo promedio de una primera trombosis ocurre durante el embarazo en mujeres portadoras del factor V de Leiden para ayudar a la gestión de tales mujeres.
Pre-eclampsia is associated with deficient intravascular production of prostacyclin, a vasodilator, and excessive production of thromboxane, a vasoconstrictor and stimulant of platelet aggregation. These observations led to the hypotheses that antiplatelet agents, low-dose aspirin in particular, might prevent or delay development of pre-eclampsia.
OBJECTIVES:
To assess the effectiveness and safety of antiplatelet agents, such as aspirin and dipyridamole, when given to women at risk of developing pre-eclampsia.
SEARCH METHODS:
For this update, we searched Cochrane Pregnancy and Childbirth's Trials Register, ClinicalTrials.gov, the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (30 March 2018), and reference lists of retrieved studies. We updated the search in September 2019 and added the results to the awaiting classification section of the review.
SELECTION CRITERIA:
All randomised trials comparing antiplatelet agents with either placebo or no antiplatelet agent were included. Studies only published in abstract format were eligible for inclusion if sufficient information was available. We would have included cluster-randomised trials in the analyses along with individually-randomised trials, if any had been identified in our search strategy. Quasi-random studies were excluded. Participants were pregnant women at risk of developing pre-eclampsia. Interventions were administration of an antiplatelet agent (such as low-dose aspirin or dipyridamole), comparisons were either placebo or no antiplatelet.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS:
Two review authors assessed trials for inclusion and extracted data independently. For binary outcomes, we calculated risk ratio (RR) and its 95% confidence interval (CI), on an intention-to-treat basis. For this update we incorporated individual participant data (IPD) from trials with this available, alongside aggregate data (AD) from trials where it was not, in order to enable reliable subgroup analyses and inclusion of two key new outcomes. We assessed risk of bias for included studies and created a 'Summary of findings' table using GRADE.
MAIN RESULTS:
Seventy-seven trials (40,249 women, and their babies) were included, although three trials (relating to 233 women) did not contribute data to the meta-analysis. Nine of the trials contributing data were large (> 1000 women recruited), accounting for 80% of women recruited. Although the trials took place in a wide range of countries, all of the nine large trials involved only women in high-income and/or upper middle-income countries. IPD were available for 36 trials (34,514 women), including all but one of the large trials. Low-dose aspirin alone was the intervention in all the large trials, and most trials overall. Dose in the large trials was 50 mg (1 trial, 1106 women), 60 mg (5 trials, 22,322 women), 75mg (1 trial, 3697 women) 100 mg (1 trial, 3294 women) and 150 mg (1 trial, 1776 women). Most studies were either low risk of bias or unclear risk of bias; and the large trials were all low risk of bas. Antiplatelet agents versus placebo/no treatment The use of antiplatelet agents reduced the risk of proteinuric pre-eclampsia by 18% (36,716 women, 60 trials, RR 0.82, 95% CI 0.77 to 0.88; high-quality evidence), number needed to treat for one women to benefit (NNTB) 61 (95% CI 45 to 92). There was a small (9%) reduction in the RR for preterm birth <37 weeks (35,212 women, 47 trials; RR 0.91, 95% CI 0.87 to 0.95, high-quality evidence), NNTB 61 (95% CI 42 to 114), and a 14% reduction infetal deaths, neonatal deaths or death before hospital discharge (35,391 babies, 52 trials; RR 0.85, 95% CI 0.76 to 0.95; high-quality evidence), NNTB 197 (95% CI 115 to 681). Antiplatelet agents slightly reduced the risk of small-for-gestational age babies (35,761 babies, 50 trials; RR 0.84, 95% CI 0.76 to 0.92; high-quality evidence), NNTB 146 (95% CI 90 to 386), and pregnancies with serious adverse outcome (a composite outcome including maternal death, baby death, pre-eclampsia, small-for-gestational age, and preterm birth) (RR 0.90, 95% CI 0.85 to 0.96; 17,382 women; 13 trials, high-quality evidence), NNTB 54 (95% CI 34 to 132). Antiplatelet agents probably slightly increase postpartum haemorrhage > 500 mL (23,769 women, 19 trials; RR 1.06, 95% CI 1.00 to 1.12; moderate-quality evidence due to clinical heterogeneity), and they probably marginally increase the risk of placental abruption, although for this outcome the evidence was downgraded due to a wide confidence interval including the possibility of no effect (30,775 women; 29 trials; RR 1.21, 95% CI 0.95 to 1.54; moderate-quality evidence). Data from two large trials which assessed children at aged 18 months (including results from over 5000 children), did not identify clear differences in development between the two groups.
AUTHORS' CONCLUSIONS:
Administering low-dose aspirin to pregnant women led to small-to-moderate benefits, including reductions in pre-eclampsia (16 fewer per 1000 women treated), preterm birth (16 fewer per 1000 treated), the baby being born small-for-gestational age (seven fewer per 1000 treated) and fetal or neonatal death (five fewer per 1000 treated). Overall, administering antiplatelet agents to 1000 women led to 20 fewer pregnancies with serious adverse outcomes. The quality of evidence for all these outcomes was high. Aspirin probably slightly increased the risk of postpartum haemorrhage of more than 500 mL, however, the quality of evidence for this outcome was downgraded to moderate, due to concerns of clinical heterogeneity in measurements of blood loss. Antiplatelet agents probably marginally increase placental abruption, but the quality of the evidence was downgraded to moderate due to low event numbers and thus wide 95% CI. Overall, antiplatelet agents improved outcomes, and at these doses appear to be safe. Identifying women who are most likely to respond to low-dose aspirin would improve targeting of treatment. As almost all the women in this review were recruited to the trials after 12 weeks' gestation, it is unclear whether starting treatment before 12 weeks' would have additional benefits without any increase in adverse effects. While there was some indication that higher doses of aspirin would be more effective, further studies would be warranted to examine this.
